Science：前列腺癌免疫疗法新靶点——VISTA

虽然机体需要强而有力的基因表达来对可抑制染病，但免疫也必须遏制这种加成的低压，以免对健康一个组织引致伤害。在过去10年里，美国科学家Randolph Noelle耶鲁大学他的团队之前注意到了许多被免疫用来“激化”基因表达的分子结构。不过，尽管这些被称为“倒数第性起始容衡q”的分子结构通常是有益的，并不需要通过容衡T蛋白质对自身可抑制原的基因表达来允许自身免疫的蓬勃发展，但它们也则会像“减速”一样允许免疫对癌蛋白质的攻击。VISTA就是这类倒数第性起始容衡q之前的一种, 在白血病免疫可抑制之前起着关键作用。

VISTA全部都是称为V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被注意到的其它在活化的T上皮蛋白质上表达出来的倒数第性起始容衡q不同，VISTA是一种在naïve T上皮蛋白质上表达出来的诱导内源性。先当年已是证据得出结论，敲除VISTADNA则会大大挂钩T蛋白质内源性的可抑制免疫力。

在1月末17日最新撰写于Science时尚杂志上的一项研究课题之前，Noelle耶鲁大学他的团队进一步报告了VISTA在维持naïve T蛋白质绝望和耐受不足之处的功能[1]。

研究课题注意到，VISTA的DNA遗漏则会引致naïve T蛋白质亚群的原先属：绝望（不活动）亚群显著减少，心灵样触发T蛋白质亚群增高。在缺乏固有VISTA表达出来的情况下，naïve T蛋白质在表型表现型和酪氨酸水容表现为则会对T蛋白质内源性和内源性刺激消除更强的响应。VISTADNA遗漏或用可抑制体阻塞VISTA则会引致可抑制原基因表达T蛋白质显著扩增以及反应性增高。不过，在炎症条件下，VISTA在可抑制原基因表达T蛋白质上的表达出来增高，其允许 naïve T蛋白质响应的意志力则会消逝。研究课题者们认为，这些注意到得出结论，VISTA是naïve T蛋白质一个新颖的倒数第性起始内源性。

Noelle耶鲁大学指出，VISTA可能是容衡白血病和自身免疫性传染病之前基因表达一个有价值的靶标。就像其它倒数第性起始容衡q一样，在白血病之前阻塞VISTA可能则会增强宿主消除可抑制基因表达基因表达的意志力。

事实上，目当年，已是组分VISTA的药品进入临床实验课题下一阶段，如CA-170。

CA-170是一款同样性组分PD-L1和VISTA的口服组分结构双重基因表达。根据其整合商之一CurisTwitter介绍，VISTA与PD-L1带有相似的结构，两者都是T蛋白质功能的必要可抑制q。先当年已是哺乳动物研究课题得出结论，PD-1/PD-L1电磁场以及VISTA的原先组建阻塞可改善某些数学模型之前的可抑制加成[2]。临床当年数据集标示出，CA-170在多种数学模型之前表现出了类似PD-1或VISTA可抑制体的可抑制作用，且毒理学研究课题证明其是确保的。

2月末6日，Curis宣布，其合作方Aurigene将资助并开展一项IIb/III期随机研究课题，在分之一240则有非楔形非小蛋白质肺癌(nsNSCLC)病人之前风险评估CA-170原先组建放化疗的。前年，Aurigene曾在EMSO上撰写CA-170放射治疗多种类型（有数nsNSCLC）病人的IIa期“篮子研究课题”的临床数据集。研究课题整体而言，与各种PD -1/PD-L1可抑制体相比，CA-170在nsNSCLC病人之前标示出出了较好的确保性和必要性。数据集支持CA-170或许踏入nsNSCLC的放射治疗同样。

除了组分结构CA-170，Curis还在本年度1月末从ImmuNext公司给予了整合和商业化用于白血病放射治疗的VISTA可抑制体的完全部都是免费全部都是球公民权，有数ImmuNext的领先化合物CI-8993（先当年为JNJ-61610588）——一款东南面临床下一阶段的VISTA单可抑制。

CI-8993最初由ImmuNext和Janssen原先组建推出。2016年，Janssen叫停了CI-8993的临床实验课题，在Ia期试验之前风险评估其放射治疗早期实体病变的确保性、药代流体动力学和药效学。研究课题招集了12则有病人，其之前1则有病人显现出来了与内源性释放出来病症无关的mg允许征状。之后，Janssen同样结束研究课题，ImmuNext原先给予了对CI-8993的遏制权。根据最新的协议，Curis计划在2020年原先叫停CI-8993的Ia/Ib期研究课题。

VISTA也被称为PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1相似性物），最早于2011年3月末由Noelle耶鲁大学他的团队注意到。撰写于Journal of Experimental Medicine时尚杂志上的论文揭示，VISTA是倒数第容衡T蛋白质加成的一种新型免疫容衡分子结构，可能在自身免疫的蓬勃发展以及白血病免疫监视之前发挥作用着作用[3]。月7月末，耶鲁大学陈列容教授他的团队在The Journal of Immunology时尚杂志上撰写的一项研究课题称，他们注意到了PD-1H（之后被猜测也就是VISTA），且猜测，PD-1H在小鼠多种一个组织（有数肝脏、心脏、大脑、肺、下肢、肾脏、睾丸等）之前以及造血蛋白质表面为广泛表达出来[4]。

之后，年初有与VISTA（PD-1H）无关的研究课题撰写。两三年当年，思坦维在整合PD-1可抑制体的同时重视到了VISTA（PD-1H）这个免疫容衡分子结构，并叫停无关可抑制体的研制出。然而，由于先当年以前未鉴定出VISTA（PD-1H）的底物或内源性，针对该靶标的药品研制出临时工受到了一定的致使。不过，近两年，科学家们报道了一些无关成效。则有如，2018年9月末，来自RWildD Systems公司的研究课题管理人员首度报道了VISTA（PD-1H）的底物——VSIG‐3，且猜测VSIG‐3通过一种新的VSIG‐3/VISTA渠道可抑制人类T蛋白质功能[5]。而2019年10月末，来自BMS的他的团队在一篇Nature论文之前揭示，VISTA（PD-1H）在酸性pH条件下（如微自然一个环境之前一样）同样性地参与和可抑制T蛋白质，而VISTA胞外域边缘的多个组氨酸(histidine)残基内源性其与粘附和共可抑制内源性（adhesion and co-inhibitory receptor）P同样素在间质底物-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)结合。研究课题还猜测，在酸性自然一个环境下同样性阻塞VISTA(PD-1H)- PSGL-1电磁场的可抑制体足以在血液完胜VISTA内源性的免疫可抑制[6]。

除了这些注意到，陈列容教授及其密友本年度1月末在PNAS时尚杂志上撰写了一项不可忽视成果，揭示了人类VISTA(PD-1H)胞外域晶体结构（分辨率1.9 Å），并近期研究课题了VISTA(PD-1H)相似性结构对其功能的贡献，这些注意到对以后的药品研制出带有不可忽视指导意义[7]。

某种程度来说，尽管不像PD-1一样热点，但VISTA（PD-1H）应则会日渐受重视，且是一个有意思的靶标。当年期研究课题标示出，组分VISTA（PD-1H）的可抑制体结合位点不同可能则会随之而来完全部都是相反的两种结果，一种是触发VISTA（PD-1H）可抑制基因表达，另一种是可抑制VISTA（PD-1H）触发基因表达。对VISTA（PD-1H）底物或内源性的原先认识日渐简洁将有助更进一步的药品研制出。似乎该靶标最终能不用药材，要不同能否筛选出“合适的可抑制体”。尽管目当年这一领域还有很多不得而知，但由于VISTA（PD-1H）可抑制体既有放射治疗自身免疫性传染病的潜力（说明：陈列容教授他的团队2019年12月末撰写在Science Translational Medicine上的一篇研究课题注意到，给红斑狼疮数学模型小鼠注射PD-1H气愤性可抑制体后，小鼠不仅发病时间延迟，皮肤传染病也之后激化[8]），也有可抑制的愿意，因此，是一个世人再次探索和跟进的靶标。

无关论文：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

参考资料：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（比如说：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（比如说：Science）

3# 涎腺腺样囊性癌之前cyclin+D1、p27、Ki67表达出来的研究课题

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（比如说：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（比如说：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（比如说：ImmuNext）

7# 陈列容他的团队连发两文报道PD-1H免疫可抑制渠道在自身免疫病之前的作用