叶定伟：末期癌治疗进展盘点

中叶腺癌引发移到或者被忽视抵抗是以外腺癌化疗里相当迫切的问题。全身化疗的手段包含激素化疗、疗程、自体化疗及放射特质氢素等。对于某些特殊病人亚群，新近型等位基因抗病毒本品PARP抗病毒和PD-1/PD-L1抗病毒的前期抗病毒车结果也是更为令人鼓舞的。本文就2019本年中叶腺癌应用化疗的深入研究十分困难作一归纳特质概述。近年来腺癌在我国异特质恋里的生育率呈大大上升势态，生育率升较低和人口老龄化、生活方式也西方化有关。中叶腺癌引发移到或者被忽视抵抗是以外腺癌化疗里相当迫切的问题。早先基础和医学深入研究现在断定了部分腺癌十分困难的极其重要驱动突变，大量抗病毒正要大大被研制出或者现在批复上市（表1），中叶腺癌病人的生存病因现在得到值得注意提高。本文概述归纳了2019本年中叶腺癌化疗应用的一些重要深入研究十分困难。

1 特异特质复合物抗病毒化疗

多数腺癌不会随着等待时间的消退不可避免地工业发展为被忽视抵抗特质腺癌（CRPC），在冠心病腺癌里很多病人在不感兴趣特异特质强加化疗（androgen deprivation therapy, ADT）的第一年里就确实引发。以外AR讯号转导通路至少至少是十分困难期腺癌的深入研究旅游者。

1.1 可选择特质特异特质的生物合成

阿比特龙及（Abiraterone）是CYP17A1的抗病毒，同时抗病毒17a-羟化酶和17，20-裂解酶活特质，从而可选择特质残存的特异特质合成。2011年起阿比特龙及相继被欧洲药剂管理局和食品药剂管理局批复应用于维兰他赛疗程后的冠心病被忽视抵抗特质腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）病人的化疗以及没不感兴趣过疗程的mCRPC病人的化疗。以外阿比特龙及的深入研究重点在中叶腺癌的共同处方里。LATITUDE深入研究终期结果得出阿比特龙及共同强的松＋ADT对比ADT化疗在冠心病被忽视恰当特质腺癌（metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC）这群人能值得注意生存讨价还价。亚一组结果得出，阿比特龙及共同强的松＋ADT化疗对于较低负担mCSPC病人总生存讨价还价值得注意，但对于较低负担mCSPC病人对比ADT化疗未值得注意讨价还价[1]。

1.2 特异特质复合物阻断

恩杂鲁胺（Enzalutamide）是第二代非甾体类AR抗病毒，已曾获批复应用于不感兴趣/没不感兴趣维兰他赛疗程的CRPC病人的化疗。在纳入mCRPC病人的III期AFFIRM试验车、PREVIL试验车里，无论是在维兰他赛疗程前后应用于恩杂鲁胺，都能使mCRPC病人生存讨价还价。在纳入无移到CRPC病人的PROSPER试验车里，2019年Lancet oncology的更新近深入研究结果得出恩杂鲁胺不至少可以拉长病人生存等待时间，同时还只能拉长病人的生活质量可视化受测者等待时间，（恩杂鲁胺一组vs低剂量一组，22.11个月初vs 14.75个月初，HR=0.75，95％CI：0.63~0.90，P=0.0013）[2]。阿帕鲁胺（Apalutamide）是新近世代的口服AR抗病毒，它能反之亦然与AR的配体混合亦然混合，并解救AR易位、DNA混合及AR介导的氢苷盐酸某种程度。以非冠心病CRPC为深入研究对象的SPARTAN试验车纳入了1207例较低移到效用的CRPC病人，病人按2：1随机分一组，在不感兴趣特异特质强加化疗的基础上分别不感兴趣阿帕鲁胺（240mg/天）或者低剂量的化疗，深入研究结果得出阿帕鲁胺一组无移到里位生存等待时间为40.5个月初，低剂量一组为16.2个月初（HR=0.28，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）, 阿帕鲁胺一组的细菌性十分困难等待时间也值得注意长于低剂量一组（HR=0.45，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）[3]。阿帕鲁胺应用于化疗mCSPC的III期抗病毒车TITAN也于2019年发布了令人振奋的结果，第一次里期分析查看阿帕鲁胺一组无影像学十分困难生存%值得注意较低于低剂量一组[4]，2019年9月初阿帕鲁胺曾获FDA批复应用于冠心病被忽视恰当特质腺癌的化疗。达洛鲁胺（Darolutamide）是一种特异特质复合物拮抗剂，对血脑屏障的渗透特质较较低，对A型γγ氨基丁盐酸的亲和力也较较低，前期抗病毒车的结果查看达洛鲁胺与阿帕鲁胺和恩杂鲁胺比起，潜在的毒特质作用更小。2019年7月初达洛鲁胺曾获FDA批复应用于化疗非冠心病CRPC病人，这主要是基于ARAMIS的III期抗病毒车结果。ARAMIS共计纳入1509名非冠心病mCRPC病人，在达首次注意到绕道的分析里达洛鲁胺一组无移到十分困难等待时间为40.4个月初，低剂量一组为18.4个月初（HR=0.41, 95%CI：0.34~0.50，P1.3 有源特异特质化疗

腺癌复合物可以通过引发变化AR扩增、特质状和翻译后修饰等行为来调控AR活特质，从而兼顾慢特质特异特质的强加生态系统会。但是同时较低睾酮生态系统会和AR过度表示不会致使CRPC复合物在极限生理较低度的特异特质生态系统会下脆特质升较低，全面特质可选择特质DNA克隆、诱导双链DNA断裂，从而可选择特质复合物植被、促进凋亡。睾酮注射液共同ADT的有源特异特质化疗（bipolar androgen therapy，BAT）可以曾赢取较低/较低较低度睾丸激素错综复杂的快速循环。针对恩杂鲁胺十分困难后的mCRPC病人应用于BAT深入研究的II期深入研究（NCT02090114）已经有达到了其主要绕道，病人（n = 30）每4周不感兴趣环戊乙盐酸睾酮（400mg肌肉注射）共同ADT化疗，入一组受试者30％（n=9）的PSA上升、36％（n=5）的可计算癌症依赖于影像学重排。在BAT十分困难后病人再次不感兴趣恩杂鲁胺化疗[7]。III期TRANSFORMER试验车将阿比特龙及抵抗的mCRPC病人随机分配到恩杂鲁胺一组和BAT一组，并认为BAT化疗可以提高mCRPC病人影像学无十分困难生存期（NCT02286921）。早先的深入研究得出具DNA受损后修缮（DNA damage repair，DDR）等位基因和/或复合物周期调控关的等位基因特质状的腺癌里BAT治果更为优越[8]。

2 免疫抑制

维兰他赛（Docetaxel）是mCRPC病人里首个拉长总生存的疗程本品，自2004年以来，它与泼尼松借助于一直是mCRPC病人的标准疗法。对于mCSPC病人，尤其是负担较低的病人，不感兴趣维兰他赛疗程和ADT共同，OS只能明显讨价还价[9]。多里心II期随机深入研究维兰他赛共同恩杂鲁胺对比维兰他赛单药中永宁化疗mCPRC病人的CHEIRON深入研究也于2019年ASCO公布深入研究结果，维兰他赛共同恩杂鲁胺6个月初病人没十分困难率值得注意提较低，深入研究达到其主要绕道，并得出维兰他赛共同恩杂鲁胺可行且安全及可耐受，但并未提较低OS[10]。吉萨他赛（Cabazitaxel）是第二代半合成微管复合物混合紫杉二甲基，在纳入应用于维兰他赛会十分困难的mCRPC病人的PICPIC III期抗病毒车里，吉萨他赛相对米索苯甲酸值得注意提高了OS（吉萨他赛一组15.1个月初，95％CI：14.1~16.3；米托苯甲酸一组12.7个月初，95％CI：11.6~13.7；HR=0.70，95％CI：0.59~0.83，P3 自体疗法

主动自体脱身可保护其免受自体系统会的侦测和挟坏。脱身机制包含自体可选择特质复合物（调节特质T复合物和髓样可选择特质复合物）、可溶特质突变（白介素-6、白介素-10，血管内皮脂质和转化脂质等）和讯号传导途径（自体缓冲区），自体化疗是通过增强或之后酪氨酸抗自体力来达到杀伤复合物的目的。

3.1 化疗特质疫苗

Sipuleucel-T是第一个曾获批复的自体化疗疫苗，在细菌性或症状明显的mCRPC异特质恋里得出出生存讨价还价。Sipuleucel-T由被重一组融汇复合物体则有酪氨酸的自体则有周血单氢复合物一组成，该融汇复合物包含与盐酸特质粒-巨噬复合物集落刺激突变融汇的盐酸特质磷盐酸酶。IMPACT III期试验车得出Sipuleucel-T一组病人里位生存期相对对照一组拉长了4.1个月初。基于这些结果，Sipuleucel-T被EMA（2013）和FDA（2010）批复应用于CRPC的化疗。

3.2 自体缓冲区抗病毒

自体缓冲区是自体系统会里的刺激特质或可选择特质特质分子，自体缓冲区只能解救宿主自体系统会对腺癌复合物作出重排。可选择特质特质缓冲区分子的阻滞只能酪氨酸自体系统会查杀复合物，这已成为腺癌症自体疗法的新近目的。伊匹木单抗（Ipilimumab）是一种针对CTLA-4的酵母菌，CTLA-4是一种只能降至自体系统会功能的复合物复合物。在纳入没不感兴趣过疗程、无皮肤上移到的mCRPC病人的III期抗病毒车没曾查看伊匹木单抗相对低剂量具生存战术上。以外伊匹木单抗的深入研究主要集里在共同处方化疗中叶腺癌。Nivolumab是针对程序特质致死复合物（programmed death receptor，PD-1）的人类酵母菌，可解救PD-L1与活化T复合物上的PD-1混合，从而使自体系统会突袭腺癌复合物。今年公布的Nivolumab共同依匹默单抗化疗维兰他赛没疗程前/疗程后十分困难的mCRPC的II期抗病毒车随访6个月初后的分析结果查看，没应用于疗程、反之亦然应用于该一第一组的病人与应用于疗程后再应用于该一第一组的病人客观更为严重率（objective response rate，ORR）分别为26％和10％。PD-L1≥1％、DDR、同源重一组缺陷或里位特质状负担病人的ORR较较低[11]。在FDA批复PD-1抗病毒Pembrolizumab应用于依赖于MMR缺少的任何一组织学后， Pembrolizumab被应用于化疗DNA错配修缮（mismatch repair，MMR）和/或微永宁星不稳定特质（microsatellite instability，MSI）的mCRPC病人[12]。在一项纳入23名mCRPC病人的Ib期试验车里，单药应用于Pembrolizumab的上都更为严重率为13％（n=3），9名病人（39％）病情稳定。这些进一步数据催生了KEYNOTE-199深入研究（NCT02787005）的开展，该深入研究纳入的病人为具可计算软一组织皮下的mCRPC病人和至少颅骨移到的病人，2019年公布的里期注意到结果得出Pembrolizumab得出出抗活特质和一定的癌症控制率，安全及特质可不感兴趣，有渴望注意到到病人OS讨价还价[13]。除PD-1抗病毒则有，PD-L1抗病毒也是以外的深入研究旅游者。深入研究mCRPC病人的抗病毒PD-L1的人源化抗原Atezolizumab共同恩杂鲁胺对比单药恩杂鲁胺的III期试验车也正要进行时里（IMbassador250，NCT03016312）。

3.3 PARP抗病毒

在依赖于DNA修缮缺少的复合物里，可选择特质多聚腺苷二磷盐酸氢糖聚合酶（poly adenosine diphosphate–ribose polymerase，PARP）可以杀伤复合物。对传统习俗化疗不恰当的mCRPC病人应用于PARP抗病毒凯伊博拉（Olaparib）化疗有着较较低的重排率，尤其是在具DNA修缮缺少的病人亚群里。在这项深入研究里，依赖于DNA修缮等位基因纯合子缺少、有益特质状或两者之外有的病人里88%对凯伊博拉有重排，DNA修缮等位基因包含BRCA1/2、ATM、Fanconi贫血等位基因和CHEK2。全面特质来得依赖于BRCA1/2与ATM特质状的mCRPC病人对凯伊博拉的重排，比起具ATM特质状的病人，带有BRCA1/2特质状的mCRPC病人不感兴趣凯伊博拉化疗后PSA重排更佳，PFS更长，ATM特质状型mCRPC病人则须要要全面特质尝试其他替代疗法[14]。凯伊博拉共同阿比特龙及对比单药阿比特龙及在mCRPC病人里的PROPEL III期抗病毒车（NCT01972217）以外现在顺利完成，入一组病人按照1：1的%随机入一组凯伊博拉共同阿比特龙及或者单药阿比特龙及一组，主要深入研究绕道为PFS，次要绕道为至原先化疗的等待时间或者致死[15]。审氢Pembrolizumab共同凯伊博拉在没不感兴趣维兰他赛化疗的mCRPC病人里安全及特质的试验车仍在进行时里（NCT02861573）。此则有，其他几种PARP抗病毒Rucaparib（TRITON3, NCT02975934）、Niraparib（NCT02854436）和talazoparib（NCT03148795）在DNA修缮缺少的mCRPC病人的安全及特质及也正要审氢里。

4 其他

mCRPC病人里骨移到引发%较低达90％，骨移到的管理对于预防颅骨关的事件至关重要。双膦盐硫只能被吸收到颅骨表面，并通过影响挟骨复合物转化、复合物存活和复合物骨架流体动力学可选择特质挟骨复合物活特质，降较低骨关的事件引发效用。氢突变kB配体（receptor activator of nuclear factor kB ligand，RANKL）的复合物酪氨酸剂是挟骨复合物表示的RANK混合复合物突变，是依靠颅骨完整特质的极其重要讯号分子。Denosumab是针对RANKL的酵母菌，在预防骨关的事件以及等待时间延迟首次骨关的事件的等待时间方面被断定很低唑来膦盐酸。铷223发射出的α中微子可致使复合物DNA受损。ALSYMPCA试验车得出，与低剂量比起，不感兴趣铷223化疗的mCRPC病人的生存期有所提高（里位OS 14.0个月初 vs 11.2个月初，HR=0.70，95％CI：0.55~0.88，P=0.002 ）。基于此结果铷223曾赢取批复应用于患有mCRPC但无皮肤上移到的病人。

5 归纳

在依然的几年里，包含阿帕鲁胺在内的数种抗病毒通过快速审批应用于中叶腺癌的化疗，但是关于最佳处方顺序和一第一组战略以及接合抗药特质如何还须要全面特质探索。此则有，精心监测癌症的某种程度并立即明确十分困难或耐药特质更为重要，中永宁化疗失利后，原先之外可的化疗本品包含新近型激素化疗或者新近的抗病毒车等须要全面特质根据读物并混合病人的一般具体情况、先前的化疗和医学重排、意味著寿命、生活质量等进行时总合审氢。随着化疗可选择的升较低，迫切须要要对化疗可选择进行时建模并更佳地了解当前本品的查找战略。在适当的等待时间、适当的病人里明确适当的化疗原理是中叶腺癌化疗的最大单打独斗。针对不同本品进行时头对头的深入研究、审氢不同本品一第一组的安全及特质和的前瞻特质随机抗病毒车只能帮助我们可选择最佳化疗战略。复合物的遗传特征及生物学标志的深入深入研究有助于理论化方案的制定，以指导化疗决策，提高医学病因。

参考文献

[1] Fizazi K, Tran N, Fein L, Matsubara N, Rodriguez-Antolin A, Alekseev BY, et al. Abiraterone acetate plus prednisone in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer (LATITUDE): final overall survival ysis of a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(5):686-700.

[2] Tombal B, Saad F, Penson D, Hussain M, Sternberg CN, Morlock R, et al. Patient-reported outcomes following enzalutamide or placebo in men with non-metastatic, castration-resistant prostate cancer (PROSPER): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(4):556-69.

[3] Smith MR, Saad F, Chowdhury S, Oudard S, Hadaschik BA, Graff JN, et al. Apalutamide Treatment and Metastasis-free Survival in Prostate Cancer. N Engl J Med. 2018;378(15):1408-18.

[4] Chi KN, Agarwal N, Bjartell A, Chung BH, Pereira De Santana Gomes AJ, Given R, et al. Apalutamide for Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019;381(1):13-24.

[5] Fizazi K, Shore N, Tammela TL, Ulys A, Vjaters E, Polyakov S, et al. Darolutamide in Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019;380(13):1235-46.

[6] Bi F, Zheng L, Liu JY, Cheng K, Chao P, Zhou YW. Phase I study of HC-1119, an androgen receptor inhibitor: Results from the dose escalation and expansion cohorts. Journal of Clinical Oncology. 2018;36(15)

[7] Teply BA, Wang H, Luber B, Sullivan R, Rifkind I, Bruns A, et al. Bipolar androgen therapy in men with metastatic castration-resistant prostate cancer after progression on enzalutamide: an open-label, phase 2, multicohort study. Lancet Oncol. 2018;19(1):76-86.

[8] Schweizer MT, Antonarakis ES, Eisenberger MA, Nelson P, Luo J, Pritchard C, et al. Genomic determinants of sensitivity to bipolar androgen therapy (BAT) in castrate-resistant prostate cancer (CRPC). Journal of Clinical Oncology. 2019;37(no. 7_suppl ):200.

[9] Kyriakopoulos CE, Chen YH, Carducci MA, Liu G, Jarrard DF, Hahn NM, et al. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer: Long-Term Survival Analysis of the Randomized Phase III E3805 CHAARTED Trial. J Clin Oncol. 2018;36(11):1080-7.

[10] Caffo O, Palesandro E, Nole F, Gasparro D, Mucciarini C, Aieta M, et al. A multicentric phase II randomized trial of docetaxel (D) plus enzalutamide (E) versus docetaxel (D) as first-line chemotherapy for patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): CHEIRON study. Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl):148.

[11] Sharma P, Pachynski RK, Narayan V, Flechon A, Gris G, Galsky MD, et al. Initial results from a phase II study of nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) for the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC; CheckMate 650). Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl ):142.

[12] Le DT, Durham JN, Smith KN, Wang H, Bartlett BR, Aulakh LK, et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017;357(6349):409-13.

[13] Antonarakis ES, Goh JC, Gross-Goupil M, Vaishampayan UN, Piulats JM, Wit RD, et al. Pembrolizumab for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) previously treated with docetaxel: Updated ysis of KEYNOTE-199. Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl ):216.

[14] Marshall CH, Mcnatty A, Eisenberger MA, Bryce AH, Antonarakis ES. Response to PARP inhibitor therapy in metastatic castrate-resistant prostate cancer (mCRPC) patients with BRCA1/2 versus ATM mutations. Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl ):154.

[15] Clarke NW, Armstrong AJ, Thiery-Vuillemin A, Oya M, Ye D, Mateo J, et al. PROPEL: A randomized, phase III trial evaluating the efficacy and safety of olaparib combined with abiraterone as first-line therapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). Journal of Clinical Oncology. 2019;37(no. 7_suppl):TPS340.

叶定伟

泌尿MDT首席科学家。北京大学深入研究员所长、里国抗腺癌协不会泌尿专业副主席不会主任副主席、里国医学学不会腺癌局长不会主任副主席、里国医学学不会尿路上皮腺癌局长不会副组长副主席、里国医学学不会肾腺癌局长不会副组长副主席和自体化疗局长不会副组长副主席、里国医学学不会常务理事、里国抗腺癌协不会家族遗传特质协作一组副组长副主席、NCCN肾腺癌诊治读物里国台湾版编写一组副一组长、NCCN腺癌和膀胱腺癌亚洲诊治协商局长不会副主席、长宁区医师协不会泌尿则有科医师分不会副不会长、国科金终审科学家、亚太腺癌学不会（APPS）督导副主席、亚太保鲜则有科学不会副不会长。

主持国家级、省部级教学科研基金50余项。登载论文476篇（SCI 239篇）。主编/主译专著9本，专利10项。牵头国际/本土多里心医学实验和深入研究30余项。以第一完曾获长宁区科技进步一等奖、教育部科技成果一等奖、长宁区医人文学科技奖一等奖、里华化学奖最高奖，2012年曾获国家科技进步一等奖（第三完）。曾获国家永宁计委有中青年里青年科学家、吴阶平泌尿则有科化学奖、长宁区带兵人材、长宁区医学带兵人材、长宁区优秀人文学科骨干教师、全东亚永宁生计生系统会先进工作者称号，渴求国务院政府荣誉称号。